上海生科院等發現m6A修飾介導RNA降解的分子取長

文章来源:文迪 时间:2018-12-26

  上海生科院等發現m6A修飾介導RNA降解的分子取長補短共事機制

  

  8月25日,國際學術期刊《自然-通訊》(Nature Communications)在線發表瞭上海生命科學研讨院生物化學與細胞生物學研讨所國傢蛋白質科學中心(上海)吳立剛研讨組與復旦大學生命科學學院麻錦彪研讨組协作的最新研讨结果YTHDF2 destabilizes m6A-containing RNA through direct recruitment of the CCR4–NOT deadenylase complex。該研讨發現YTHDF2通過直接招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復合體而促使含有m6A修飾的RNA發生降解 。

  腺苷酸N6地位上的甲基化(m6A)是真核生物mRNA和長非編碼RNA內部最常見的一種修飾。近年研讨标明,m6A是一種動態可逆的RNA修飾,在多種生物學過程中發揮重要作用,包括幹細胞的自我更新與分化、小鼠的生殖、酵母的減數分裂等。m6A能够被細胞內的多種蛋白質識別並結合,從而調控RNA的加工、翻譯及穩定性。其中m6A結合蛋白YTHDF傢族能够促進RNA的降解,但其介導的RNA降解途徑及其分子機制尚屬未知 。該任务使用瞬間誘導表達系統監測RNA的降解過程,發現m6A修飾或YTHDF2的結合均能促進RNA的脫腺苷酸化(即RNA 3’末端poly(A)尾巴的去除)。研讨人員對哺乳動物細胞內的多種脫腺苷酸化酶進行瞭互相作用的檢測與功用篩選,最終確定CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復合體為介導該過程的效應器 。CCR4-NOT是一個九亞基復合體,包括具有催化活性的脫腺苷酸化酶CAF1與CCR4,以及支架蛋白CNOT1。進一步研讨證明YTHDF2通過其N端區域與CNOT1的SH結構域發生直接互相作用,從而招募CCR4-NOT復合體,CAF1與CCR4作為次要脫腺苷酸化酶,促進瞭m6A RNA的脫腺苷酸化和降解 。风趣的是,不僅位於mRNA 3’非翻譯區的m6A修飾能够導致mRNA的降解,位於mRNA的蛋白質讀碼框(ORF)中的m6A記者:杨娇妹在沈括號科考船上的相關顯控界面上看到,它們在海水中的下降軌跡和下降深度全都瞭如指掌修飾,以及長非編碼RNA中的m6A修飾也通過同樣的機制導致地点RNA的降解。上述研讨提醒瞭m6A修飾介導mRNA和lncRNA降解的分子機制,為闡明RNA修飾調控基因表達這一現象增添瞭重要的一環。

  杜好、趙雅為該論文相同第一作者,吳立剛、麻錦彪為相同通訊作者。該任务的數據搜集任务失掉生化與細胞所公共技術服務中心分子生物學技術平臺的技術撑腰,經費上失掉瞭國傢基金委、國傢科技部、上海市科委以及中國博士後科學基金會的撑腰。

  文章鏈接

  

  YTHDF2結合RNA上的m6A修飾,並通過與CNOT1的直接互相作用招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復合體,减速RNA的脫腺苷酸化與降解。